Во второй половине XVIII века на берегах Смоленки уже существовали православное, лютеранское и армянское кладбища. Иностранцы, в основном немцы, составляли значительную часть населения острова в XVIII начале XX века: это купцы внешнеторгового порта, ученые Академии наук, государственные чиновники и военные. Быту Василеостровских немцев-ремесленников и дельцов посвятил один из своих рассказов И.С. Лесков, назвав его «Островитяне» (1866). Иностранное присутствие делало необычным облик острова, который отметил и писатель В.В. Крестовский: «Васильевский остров это своего рода status in statu отличается совсем особенной, пустынно-чистоплотной внешностью с негоциантски-коммерческим и как бы английским характером».
Параллельно с развитием основной части острова на его западном, морском побережье складывался обособленный жилой район со своими характерными чертами. Начало ему положил Петр I, по приказу которого в 1722 году вырыли прямоугольный бассейн с каналом для выхода в Финский залив Галерную гавань. В 1740-х годах сюда же с Адмиралтейской стороны перевели и Гребную верфь. Вблизи бассейна и по берегам Глухой речки (Шкиперский проток) находились склады, эллинги, мастерские, казармы морских служащих. Значение гавани сохранялось до начала XIX века, когда появились паровые корабли.
За местностью, где расположились Гребной порт и Галерное селение, закрепилось название Галерная гавань, а затем просто Гавань. Долгое время она оставалась отделенной от основной жилой части острова большим лесистым болотом Смоленским полем. Единственным путем сообщения был Большой проспект. Здесь сложилась своя уличная сеть с параллельной планировкой, отличавшаяся малыми размерами кварталов, участков застройки, занятых сплошь деревянными домиками. В отличие от основной части острова гаванские улицы отходили от Большого проспекта под острым углом. Кроме того, они не были абсолютно прямыми, имели небольшие изгибы. Население Гавани XVIII века моряки к середине XIX века, из-за утраты значения Гребного порта, изменилось: теперь оно состояло преимущественно из разночинцев, мещан, мелких чиновников, бедного люда. Но для всех постоянной была угроза наводнений, повторявшихся на низменном плоском берегу даже при небольших подъемах воды.
Иначе развивался остров Голодай, отделенный от Васильевского Черной речкой (Смоленкой). Хотя остров был низкий и болотистый, он имел постоянное население. Домики так называемой Чухонской слободы тянулись по берегу реки Смоленки от ее истока. Планировочные работы первой трети XVIII века не коснулись Голодая. Лишь во второй половине XVIII века здесь было проложено два переулка: нынешние Уральская улица и переулок Декабристов. На острове появились бойни, склады, казармы и тюрьма. В середине XVIII века здесь открыли кладбище.
О происхождении названия острова существует несколько версий. Одна из них возводит его к шведскому слову «халауа», что значит «ива». В ряде трудов указывается, что название «Голодай» возникло в связи с неточным произношением фамилии английского врача Томаса Голлидэя, который владел участком земли на острове в XVIII веке. В других врач именуется Метьюзом Галлидэем. Звуковое изменение (Голодай вместо Голлидэй) явилось в результате народной этимологии переосмысления малоизвестного слова и замены его более понятным. Существующее ныне название (остров Декабристов) дано в 1920-х годах, так как предполагалось, что здесь погребены тела казненных руководителей восстания.
С центром города Васильевский остров соединял наплавной Исаакиевский мост, ведший к Исаакиевской церкви и впервые наведенный в 1727 году. В середине XVIII века построили деревянный Тучков мост, соединивший остров с Петербургской стороной.
К середине XVIII века стала явной невозможность сохранить административный центр столицы на Васильевском острове из-за его изолированности. Усиленно застраивалась левобережная, материковая сторона; там и формировался центр города. А для острова утрата прежней роли обернулась сужением масштабов строительства. В 1767 году был утвержден план разделения его территории на городскую часть, предместье и пригород. Граница города пролегла между 12-й и 13-й линиями. Предместье охватывало остальную застроенную часть по 12-ю линию, тяготеющую к берегу Большой Невы, и Галерное селение. Большие площади остались в «выгонных землях». Однако в конце XVIII века большинство территорий вернули в городскую черту, а в 1808 году присоединили и Гавань.
Экономическое развитие острова первоначально целиком связывалось с деятельностью морского торгового порта. Со второй половины XVIII века ощутимым становился и вес промышленности. Предприятия располагались преимущественно на берегах рек. С 1780-х годов на южной оконечности, в Чекушах, начал складываться промышленный район. На проложенной вдоль берега улице нынешней Кожевенной линии открывались прядильные и кожевенные фабрики. К ним от Большого проспекта проложили Косую линию.
С утратой ведущей административной роли Васильевский остров потерял, казалось, все преимущества перед другими городскими частями. Однако оставалось важное географическое положение в дельте Невы перед Петропавловской крепостью и Зимним дворцом с его парадной набережной. Поэтому серьезное значение для столицы приобретало архитектурное оформление Стрелки и набережной Большой Невы. В конце XVIII века эту задачу решали такие выдающиеся зодчие, как Ж.-Б. Валлен-Деламот автор здания Академии художеств, Д. Кваренги, по проектам которого были построены Академия наук и Новобиржевой гостиный двор и возводилось первое здание Биржи, Ф.И. Волков автор здания Морского кадетского корпуса. В начале XIX века А.Н. Воронихин построил Горный институт, а Ж. Тома де Томон не менее величественное здание Биржи. В начале 1830-х годов завершилось формирование ансамблей Стрелки и парадных набережных Большой Невы, создавших архитектурный образ Васильевского острова, закрепивший его значение как части общегородского центра.
В первые десятилетия XIX века возросло каменное строительство на острове. Двух- и даже трехэтажные дома появились не только на набережной Большой Невы и 1-й линии, но и за Малым проспектом. Вместе с тем деревянная застройка все еще была основной на большинстве линий и проспектов и, конечно, в Гавани. Она представляла собой одноэтажные, реже двухэтажные дома с жилыми флигелями, служебными строениями и сараями. В глубину участка тянулись огороды и сады. Как каменные, так и деревянные дома сдавались внаем, но чаще съемщикам предоставляли квартиры или комнаты. Только в 1830-х годах стали появляться первые «доходные» дома, построенные специально для сдачи квартир.
Незастроенными оставались огромные территории: Смоленское поле между Большим проспектом и Смоленским кладбищем, Портовое поле севернее Галерного селения и западная часть острова Голодая.
Во второй половине XIX века Стрелка и набережные стали тесны для морского порта в условиях стремительно возраставших объемов торговли и промышленного производства. С 1880-х годов портовые службы стали переезжать на Гутуевский остров (нынешний Кировский район). А на Васильевском вплоть до революции оставались Фондовая биржа, Министерство торговли и промышленности, ряд финансовых учреждений. Те здания, которые освободились, перешли к Академии наук. Остров стал местом жительства большинства крупных ученых, научным и учебным центром столицы.