Молотов активно участвует в борьбе против троцкистской, а затем против зиновьевской и «объединенной» оппозиций. На съездах партии он делает обычно доклады по организационным вопросам, часто пишет для «Правды», выпускает одну за другой брошюры и книги: «Вопросы партийной практики», «Партия и Ленинский призыв», «Ленин и партия за время революции», «Об уроках троцкизма», «Политика партии в деревне», Хотя Молотов никогда не был знатоком аграрного вопроса, но именно он возглавил с 1924 года комиссию ЦК по работе в деревне. В 1928-1929 годах Молотов, теперь уже полноправный член Политбюро, без колебаний поддержал Сталина в борьбе с так называемым «правым уклоном».
Особое усердие он проявил в борьбе с правыми в Московской партийной организации, неистово обвиняя «оппозицию» и ее лидера Н. А. Угланова. И если на XV съезде партии Молотов фактически высказался против принудительного изъятия хлеба и предупреждал, что подобная линия «ведет к разрушению Советского государства», то месяц спустя он уже настаивал на диаметрально противоположной точке зрения, резко раскритиковав решения пленума МГК ВКП(б), выступившего против чрезвычайных мер при проведении хлебозаготовок. Молотов и здесь следовал за «хозяином». В ноябре 1928 года он стал первым секретарем МГК ВКП(б), оставаясь одновременно одним из секретарей ЦК. В газете «Московская правда» приведены интересные факты его руководства: за сто тридцать дней пребывания на посту первого секретаря МГК Молотов действительно «сплотил» коммунистов столицы вокруг «вождя», перетряхнув практически все руководство Московской партийной организации. Из шести заведующих отделами МГК четверо были освобождены, из шести секретарей райкомов столицы продолжали выполнять партийные обязанности только двое. По сравнению с прошлыми выборами почти на 60 процентов был обновлен состав бюро МГК. Из 157 избранных членов Московского комитета в прежний его состав входили 58. Из членов МГК выбыли Бухарин, Рютин, а избрали Кагановича и других явных сталинцев. Молотов с блеском выполнил поручение Сталина, разрубив «тугой узел» в столичной парторганизации (См.: Буков К., Самородов А. Правая рука // Московская правда. 1989. 6 апр.).
Сухой, деловитый, как бы лишенный эмоций Молотов беспрекословно выполнял любые указания и директивы Сталина. И Сталин оценил эту покорность. Когда после отставки А. И. Рыкова оказался вакантным пост Председателя Совета Народных Комиссаров, Сталин предложил именно Молотова избрать главой Советского правительства. На заседании ЦК и ЦКК ВКП(б) в декабре 1930 года Молотов выступил с речью, в которой сказал:
«Сейчас, ввиду моего нового назначения, я не могу не сказать несколько слов о себе, о своей работе. У меня как у коммуниста нет и не может быть большего желания, чем быть на деле учеником Ленина. Мне недолго пришлось работать под непосредственным руководством Ленина. В течение последних лет мне пришлось… проходить школу большевистской работы под непосредственным руководством лучшего ученика Ленина, под руководством товарища Сталина. Я горжусь этим. До сих пор мне приходилось работать в качестве партийного работника. Заявляю вам, товарищи, что и на работу в Совнарком я иду в качестве партийного работника, в качестве проводника воли партии и ее Центрального Комитета» (Молотов В. В борьбе за социализм. М., 1935. С. 76.).
Конечно, Молотову пришлось немало поработать и в годы первой и второй пятилеток, хотя основная тяжесть работы по созданию советской промышленности легла на плечи народных комиссаров и их главных помощников. Не со всеми Молотов ладил; частыми были, например, его конфликты с наркомом тяжелой промышленности Г. К. Орджоникидзе, а также с наркомом С. С. Лобовым и некоторыми другими.