Хотя в Болонье Альберти попал в блестящий круг литераторов, собиравшихся в доме кардинала Альбергати, эти университетские годы были для него тяжелыми и неудачливыми: смерть отца резко подорвала его материальное благополучие, тяжба с родственниками из-за наследства, незаконно ими отторгнутого, лишала его покоя, чрезмерными занятиями он подорвал свое здоровье.
Со студенческими годами связано начало увлечений Альберти математикой и философией. В ранних сочинениях Альберти («Филодоксус», «О преимуществах и недостатках науки», «Застольные беседы») болонского периода ощущаются беспокойство и тревога, сознание неотвратимости слепой судьбы. Соприкосновение с флорентийской культурой, после разрешения вернуться на родину, способствовало изживанию этих настроений.
Во время поездки в свите кардинала Альбергати по Франции, Нидерландам и Германии в 1431 году Альберти получил массу архитектурных впечатлений. Последующие затем годы пребывания в Риме (1432—1434) явились началом его многолетних штудий памятников античного зодчества. Тогда же Альберти стал изучать картографию и теорию живописи, одновременно работая над сочинением «О семье», посвященном проблемам морали.
В 1432 году по протекции влиятельных покровителей из высшего клира Альберти получил должность в папской канцелярии, где и прослужил более тридцати лет.
Трудолюбие Альберти было поистине безмерно. Он полагал, что человек, подобно морскому кораблю, должен проходить огромные пространства и «стремиться трудом заслужить похвалу и плоды славы». Как писателя, его одинаково интересовали и устои общества, и жизнь семьи, и проблематика человеческой личности, и вопросы этики. Он занимался не только литературой, но и наукой, живописью, скульптурой и музыкой.
Его «Математические забавы», как и трактаты «О живописи», «О статуе», свидетельствуют об основательных познаниях их автора в области математики, оптики, механики. Он ведет наблюдения за влажностью воздуха отчего рождается гигрометр. Задумывается над созданием геодезического инструмента для измерения высоты зданий и глубины рек и для облегчения нивелировки городов. Альберти проектирует подъемные механизмы для извлечения со дна озера затонувших римских кораблей. От его внимания не ускользают и такие второстепенные вещи, как культивирование ценных пород лошадей, тайны женского туалета, код шифрованных бумаг, форма написания букв. Разнообразие его интересов настолько поражало его современников, что один из них записал на полях альбертиевской рукописи: «Скажи мне, чего не знал этот человек?», а Полициано, упоминая Альберти, предпочитал «молчать, нежели сказать о нем слишком мало».
Если попытаться дать общую характеристику всему творчеству Альберти, то наиболее очевидным будет стремление к новаторству, органически сочетающееся с вдумчивым проникновением в античную мысль.
В 1434—1445 годах в свите папы Евгения IV Альберти побывал во Флоренции, Ферраре, Болонье. Во время длительного пребывание во Флоренции, он завязал дружеские отношения с основоположниками ренессансного искусства – Брунеллески, Донателло, Гиберти. Здесь им были написаны его трактаты о скульптуре и живописи, а также его лучшие гуманистические сочинения на итальянском языке – «О семье», «О душевном спокойствии», которые сделали его общепризнанным теоретиком и ведущей фигурой нового художественного движения. Многократные поездки по городам Северной Италии также немало способствовали пробуждению у него живого интереса к разнообразной художественной деятельности. Вернувшись в Рим, Альберти с новой энергией возобновил свои штудии античной архитектуры и в 1444 году приступил к составлению трактата «Десять книг о зодчестве».