В мышцах количество переносчиков глюкозы тоже увеличивается в ходе физической активности [4], так что не забывайте тренировать свои мышцы, это полезно в том числе и для углеводного обмена.
Нельзя не сказать и про жировую ткань, которая долгое время воспринималась как просто часть организма, в которой запасается энергия в виде триглицеридов (жиров). На самом деле это не так. Жировая ткань представляет собой в том числе эндокринный орган, который выделяет целый ряд гормонов и биологически активных веществ, контролирующих метаболизм, регулирующих чувствительность к инсулину и другие процессы. В жировой ткани есть сразу несколько типов переносчиков глюкозы GLUT, наиболее распространенным из которых является GLUT4. Трансгенные мыши, у которых специально изменяются гены с целью изучения какого-то механизма и которые имеют большие уровни GLUT4 в жировой ткани, обладают высокой чувствительностью к инсулину и толерантностью к глюкозе [5]. То есть поступление глюкозы в организм не приводило к избыточному повышению уровня глюкозы в крови, а уровни инсулина не были постоянно повышенными. А у мышей с отсутствием GLUT4 в жировой ткани имели место резистентность к инсулину и нарушение толерантности к глюкозе [6]. И это только один пример того, как жировая ткань вовлечена в углеводный обмен.
Инсулин стимулирует захват глюкозы клетками жировой ткани адипоцитами, активирует ферменты, которые отвечают за ее расщепление, и вместе с этим активирует ферменты, способствующие образованию триглицеридов из жирных кислот. Поглощение глюкозы жировой тканью важно для того, чтобы адипоциты сохраняли и свободные жирные кислоты (СЖК) и таким образом снижали уровни циркулирующих СЖК в крови. Расщепление запасенных триглицеридов тщательно регулируется инсулином, хотя и не ограничивается им [7]. Снижение чувствительности к инсулину, которое возникает вследствие избыточного накопления жировой ткани, приводит к тому, что это расщепление активизируется и в кровь избыточно высвобождаются СЖК и глицерин. Глицерин является важным источником для синтеза глюкозы в печени, а СЖК важными энергетическими субстратами для многих клеток, а также напрямую могут влиять на чувтвительность клеток к инсулину, дополнительно ее усугубляя [8]. В печени СЖК способствуют накоплению липидов и синтезу липопротеинов очень низкой плотности, которые вовлечены в процесс атеросклероза [9].
Как мы уже сказали, помимо накопления энергии, жировая ткань выполняет чрезвычайно важную эндокринную функцию. Биологически активные вещества, которые вырабатывается адипоцитами, называются адипокины. Лептин был первым адипокином, открытым в 1994 г., а уже в 1995 г. открыли адипонектин. Позже были обнаружены многие другие адипокины, включая резистин, хемерин, апелин, висфатин и другие. Многие из них так или иначе вовлечены в регуляцию обмена веществ, и мы только начинаем понимать их роль в нашем организме. Тот же лептин способствует формированию чувства насыщения после еды, влияет на секрецию инсулина и даже вовлечен в регуляцию работы репродуктивной системы [11]. Кроме того, жировая ткань секретирует ряд провоспалительных веществ, то есть тех, которые способствуют возникновению воспаления, например интерлейкин-6. Эти факторы также вносят свой вклад в снижение чувствительности к инсулину [12].
В итоге печень, мышечная и жировая ткань имеют принципиальное значение для регуляции обмена глюкозы и напрямую связаны с действием инсулина. Безусловно, потребление глюкозы происходит всеми клетками организма. Некоторые делают это под контролем инсулина, другие, например клетки мозга, обходятся без его участия. Но в контексте сахарного диабета нам было важно обсудить именно эти три органа. Теперь осталось разобраться с тем, как происходит секреция инсулина.
* * *
Выделение инсулина тоже процесс непростой и интересный. Происходит это в β-клетках поджелудочной железы, которые являются частью так называемых островков Лангерганса. Это, по сути, небольшие скопления клеток внутри поджелудочной железы, которые сосредоточены преимущественно в хвосте одной из частей поджелудочной. Островки состоят из нескольких типов эндокринных клеток. Наиболее важными являются инсулин-секретирующие β-клетки, которые составляют 50 % клеток островков у человека, глюкагон-секретирующие α-клетки (3540 %) и дельта-клетки, высвобождающие соматостатин (1015 %). Также имеется небольшое количество клеток, секретирующих панкреатический полипептид [13].
Выделение инсулина идет 24 часа в cутки ежедневно. Между приемами пищи его уровень относительно небольшой. Такая секреция инсулина называется базальной. В ответ на прием пищи высвобождается куда больше инсулина, и такая секреция называется стимулированной или прандиальной. Однако лишь немногие питательные вещества способны сами по себе вызывать секрецию инсулина. Они включают глюкозу наиболее важный физиологический стимул, аминокислоту лейцин и некоторые другие вещества [13]. Их можно назвать «инициаторами» секреции. Многие другие питательные вещества способны усиливать высвобождение инсулина, но поскольку для их действия требуется присутствие инициатора, их называют «усилителями» секреции инсулина. К ним относятся большинство аминокислот, жирные кислоты, гормоны и нейромедиаторы.
Всегда смешно наблюдать, как в соцсетях устраивают крестовые походы против инсулина и углеводов, забывая, что не только глюкоза стимулирует его выделение, но и другие вещества.
Тем более что первичным сигналом для секреции инсулина обычно является не глюкоза, а нейромедиаторы, высвобождаемые в ответ на вид или запах пищи [15], или инкретины, гормоны, высвобождаемые в желудочно-кишечном тракте после еды [16]. Это связано с тем, что концентрации глюкозы в крови между приемами пищи достаточно для действия этих «усилителей» по высвобождению инсулина. Вместе эти вещества подготавливают организм к последующему повышению уровня глюкозы в крови и предотвращают избыточное повышение ее уровня.
Глюкоза поступает в β-клетки с помощью переносчиков GLUT, обладающих большой пропускной способностью [17]. После того как глюкоза попала внутрь клеток, она претерпевает некоторое изменение к ней присоединяется остаток фосфорной кислоты. Этот процесс называется фосфорилирование, и за него отвечает специальный фермент глюкокиназа. Мутации в гене этого фермента могут приводить к одному из моногенных форм сахарного диабета сахарному диабету взрослого типа у молодых (MODY-диабет), о котором мы еще поговорим.
Дальнейший метаболизм глюкозы приводит к увеличению образования молекул АТФ. Эти молекулы используются всеми без исключения клетками организма как универсальный источник энергии. Но в β-клетках эти молекулы еще и участвуют в выделении инсулина. Повышение количества молекул АТФ внутри β-клеток приводит к тому, что находящиеся в мембране АТФзависимые калиевые каналы закрываются [18]. В состоянии покоя эти каналы открыты и пропускают ионы калия. Когда с этими каналами связываются молекулы АТФ, они закрываются, что приводит к возбуждению β-клеток. Следом внутрь клеток начинают заходить уже ионы кальция через отдельные специальные каналы. Вход ионов кальция запускает слияние пузырьков с запасенным инсулином с мембраной клеток и выделение инсулина в кровь, а также синтез новых молекул инсулина.