Последовательность нашего генома включает в себя так называемую ядерную ДНК, которая распределяется по 23 парам хромосом, находящимся в ядре каждой клетки. При этом у нас еще есть другой маленький геном, замкнутый в кольцо: митохондриальная ДНК. Она находится, как следует из ее названия, в митохондриях крошечных органеллах клетки, отвечающих за производство необходимой для ее жизни энергии. По объему митохондриальная ДНК несопоставима с ядерной: в ней содержится всего 16 569 нуклеотидов и 37 генов вот почему она стала первым геномом, который выбрали для секвенирования в 1981 году. Тем не менее далее мы увидим, что, несмотря на свой небольшой размер, митохондриальная ДНК открыла нам важнейшую информацию об эволюционном прошлом человека.
Геномика наука, открывшая разнообразие: каждый индивид уникален
Для изучения необычайного разнообразия индивидов и популяций секвенирование генома человека на первых порах предоставило очень мало информации. По сути, речь шла об одной-единственной последовательности, а между тем каждый индивид, за исключением однояйцевых близнецов, обладает собственным уникальным геномом. И только с появлением в геномике новых технологий таких как ДНК-микрочипы и секвенаторы нового поколения[26] в сочетании со снижением расходов на секвенирование, начался золотой век в исследованиях разнообразия генома человека. Были созданы многочисленные международные консорциумы как, например, проекты «ХэпМэп»[27] или «1000 геномов»[28], перед которыми стояла задача изучить генетическое разнообразие человека во всей его полноте, содействуя таким образом исследованиям в области популяционной и медицинской генетики.
Благодаря этим исследованиям мы сегодня знаем, что существует несколько типов различий между геномами людей. Речь идет о масштабах мутаций от одного-единственного нуклеотида до нескольких сотен тысяч и их встречаемости. Самые распространенные и хорошо изученные мутации затрагивают единственный нуклеотид. Известный пример однонуклеотидный полиморфизм, или SNP (произносится как «снип») замещение в последовательности ДНК нуклеотида на другой (например, C меняется на T). Если мы возьмем геном любого из нас и сравним с референсной[29] последовательностью или сравним двух случайно выбранных индивидов в популяции, мы обнаружим в среднем от 3 до 4 миллионов «снипов». В подавляющем большинстве случаев эти изменения в геноме не влияют на его функции: они или находятся вне кодирующих участков гена и тогда говорят о «молчащем» SNP, или же обнаруживаются в экзонах гена (т. е. в участках, кодирующих белок), но при этом не приводят к замене кодируемой аминокислоты и тогда говорят, что это синонимичный SNP. В большинстве случаев SNP нейтральны, они не влияют на приспособленность (fitness) индивидов. Нейтральные SNP очень полезны для изучения человеческих популяций, поскольку они позволяют проследить их историю миграции, метисации, демографические изменения.
Тем не менее, в некоторых случаях SNP могут менять соответствующий белок и приводить к изменению фенотипа: неопасному как, например, пигментация кожи, или вызывающему болезнь например, муковисцидоз. Такие SNP делятся на несколько типов: миссенс-мутация (меняющие смысл, или несинонимические), когда SNP меняют аминокислотную последовательность соответствующего белка; нонсенс-мутация (бессмысленные) когда кодон[30], обозначающий аминокислоту, заменяется стоп-кодоном, который производит неполный белок, в большинстве случаев не работающий. Если SNP не обнаружен в пределах кодирующего участка, это вовсе не означает, что он не влияет на функции гена. Действительно, мутации, находящиеся в регуляторных областях, таких как энхансеры или промоторы (т. е. участки ДНК, отвечающие за управление экспрессией гена), могут модифицировать процесс экспрессии и в итоге изменять фенотип.
Но разнообразие, которое можно наблюдать при сравнении геномов различных индивидов, не ограничивается только SNP. Каждый из нас в равной степени отличается от референсной последовательности на приблизительно 450 000 коротких вставок или выпадений участков генома (иначе говоря, «инсерций» и «делеций», вместе называемых «инделы»), то есть участков ДНК, состоящих как минимум из 50 нуклеотидов, которые вставлены или удалены из последовательности ДНК. К этому добавляется особая форма генетической изменчивости, важность которой в последние годы стала очевидной: изменения структуры генома. Сюда относятся делеции или дупликации: ученые говорят о «вариации числа копий» (или по-английски copy number variation, CNV). Они различны у каждого индивида и влияют на число копий одного и того же гена или фрагмента хромосомы.
Notes
1
Феодосий Григорьевич Добржанский (англ. Theodosius Dobzhansky; 12 [24] января 1900, Немиров, Подольская губерния 18 декабря 1975, Сан-Джасинто, Калифорния, США) русский и американский генетик, энтомолог, один из основателей синтетической теории эволюции, дальний правнук русского писателя Ф. М. Достоевского (Прим. перев.).
2
Речь о завершении проекта «Геном человека». (Прим. науч. ред.)
3
Анаксимандр Милетский (611546 до н. э.) древнегреческий философ, представитель милетской школы натурфилософии, ученик Фалеса Милетского и учитель Анаксимена. (Прим. науч. ред.)
4
Эмпедокл (ок. 490 до н. э., Агридженто ок. 430 до н. э.) древнегреческий философ, врач, государственный деятель, жрец. (Прим. науч. ред.)
5
Дени Дидро (5 октября 171331 июля 1784) французский писатель, философ-просветитель и драматург, основавший «Энциклопедию, или Толковый словарь наук, искусств и ремесел» (1751). (Прим. науч. ред.)
6
Жан-Батист Пьер Антуан де Моне, шевалье де Ламарк (1 августа 174418 декабря 1829) французский ученый-естествоиспытатель. Ламарк стал первым биологом, который попытался создать стройную и целостную теорию эволюции живого мира. (Прим. науч. ред.)
7
Жорж-Луи Леклерк, граф де Бюффон (7 сентября 1707, Монбар, Бургундия 16 апреля 1788, Париж) французский натуралист, биолог, математик, естествоиспытатель и писатель XVIII века. Высказал идею о единстве растительного и животного мира. (Прим. науч. ред.)
8
Бенуа де Майе (12 апреля 165630 января 1738) французский дипломат, путешественник и натуралист. (Прим. науч. ред.)
9
Эразм Дарвин (12 декабря 173118 апреля 1802) английский врач, натуралист, изобретатель и поэт. (Прим. науч. ред.)
10
Альфред Рассел Уоллес (8 января 1823, Уэльс 7 ноября 1913) британский натуралист, путешественник, географ, биолог и антрополог. (Прим. науч. ред.)
11
Natura non facit saltus (лат. «природа не делает скачков») выражение, восходящее к Ж. Тиссо и объясняющее принцип непрерывности в природе, разработкой и обоснованием которого занимался Лейбниц. (Прим. перев.)
12
Готфрид Вильгельм Лейбниц (21 июня (1 июля) 164614 ноября 1716) немецкий философ, логик, математик, механик, физик, юрист, историк, дипломат, изобретатель и языковед. (Прим. науч. ред.)
13
Грегор Иоганн Мендель (нем. Gregor Johann Mendel; 20 июля 1822, Хейнцендорф, Силезия, Австрийская империя 6 января 1884, Брюнн, Австро-Венгрия) чешско-австрийский биолог-генетик, монах-августинец, аббат. Основоположник учения о наследственности. (Прим. науч. ред.)
14
Фенотип совокупность характеристик, присущих индивиду на определенной стадии развития. Фенотип формируется на основе генотипа, при участии ряда факторов внешней среды. (Прим. науч. ред.)
15
Талассемии это группа врожденных микроцитарных гемолитических анемий, которые характеризуются дефектом синтеза гемоглобина. (Прим. науч. ред.)