Окончательная победа реконкисты произошла в январе 1429 года со сдачей Гранады кастильцам, которыми командовал король Фердинанд Арагонский. Спустя несколько месяцев в том же году Христофор Колумб вышел на кораблях в Атлантический океан, поплыл на запад и высадился на островах Карибского моря. Последующие годы прошли в установлении испанского присутствия на островах Вест-Индии и в исследованиях северного побережья Южной Америки. Франсиско Писарро принимал участие во многих из этих экспедиций, которые, в сущности, были жестокими, не сулящими награды набегами на племена, жившие в лесах Америки.
Точка зрения европейцев на обе Америки — или, как их тогда называли, Вест-Индию — резко изменилась, когда в 1519 году Эрнан Кортес открыл и вторгся в могущественную империю ацтеков в Мексике. У Кортеса в отряде было только около 500 человек и 16 лошадей, но опыт помог ему одержать победу над союзом восставших против него племен. Благодаря искусной дипломатии, выдержке и безжалостной храбрости своих солдат Кортес завоевал империю, полную экзотического великолепия. Испания, страна с населением менее 10 миллионов человек, захватила территорию, по своему населению и богатству равную себе. Достижения Кортеса развеяли романтические представления испанцев. Младшие сыновья феодалов и испанцы, принадлежавшие ко всем слоям общества, подстегиваемые нетерпением, поплыли через Атлантику в поисках приключений и богатств.
Пока Кортес завоевывал Мексику, испанцы начали исследовать Тихоокеанское побережье Южной Америки. В 1522 году Паскуаль де Андагойя проплыл около 200 миль вдоль побережья Колумбии и поднялся по реке Сан-Хуан. Он искал племя, которое называлось «виру» или «биру»; и название этого племени, изменившееся до «перу», стало названием страны, лежащей далеко к югу.
Три компаньона приобрели корабли Андагойи, и им удалось достать деньги на снаряжение еще одного плавания. Этими тремя были: Франсиско Писарро, Диего де Альмагро — оба они жили в Панаме и являлись там владельцами некоторой собственности — и священник Эрнандо де Луке, который, очевидно, действовал как доверенное лицо судьи Гаспара де Эспинозы, оказавшего финансовую помощь этой троице. Писарро отплыл в ноябре 1524 года с 80 солдатами и 4 лошадьми. Эта первая экспедиция не была успешной: она достигла места, которое испанцы назвали — по понятным причинам — Порт Голода, а Альмагро потерял глаз в стычке с местными жителями у сожженной деревни. Никаких богатств не было найдено вдоль побережья, и путешественникам с трудом удалось уговорить Эспинозу финансировать их следующую попытку.
10 марта 1526 года три компаньона заключили формальный контракт, и Писарро отплыл спустя восемь месяцев. Он взял с собой 160 человек и несколько лошадей, разместившихся на двух небольших кораблях, которые вел опытный лоцман Бартоломе Руис. Экспедиция разделилась: Писарро встал лагерем у реки Сан-Хуан, Альмагро отправился за подкреплением, а Руис поплыл на юг. Впервые корабли Руиса пересекли экватор в Тихом океане, и затем, неожиданно, произошел первый контакт с цивилизацией инков.
Испанские корабли встретили в океане и захватили бальсовый плот, снабженный превосходными парусами из хлопка. Все, кто видел этот плот, не сомневались в том, что он был продуктом развитой цивилизации. Судно плыло по торговым делам с целью обмена изделий инков на темно-красные раковины и кораллы. Поспешное донесение об этом плоте было отправлено королю Карлу I, который также являлся императором «Священной Римской империи» Карлом V.