Поэтому Сантана опять возобновил свои усилия по сдаче страны какой-нибудь державе, которая могла бы навести порядок и дать денег. В США вспыхнула гражданская война, и американцам было не до забытой богом и своим собственным населением Доминиканской республики.
Зато в Испании премьер-министр и генерал Леопольдо О'Доннел, лидер либералов, мечтал хотя бы частичного воссоздать некогда величайшую в мире колониальную империю. Испанцы расширяли свои владения в Марокко и приняли эмиссаров Сантаны весьма благосклонно. К тому же в составе Испании по-прежнему находились Куба и Пуэрто-Рико, и Мадрид мог быстро перебросить в Доминиканскую республику воинский контингент.
Еще в 1856 году, когда была реальной угроза перехода Доминиканской республики под протекторат США, генеральный консул Испании в Санто-Доминго Антонио Мария Сеговия предложил всем желающим доминиканцам подданство Испании.
Однако испанцы колебались: они боялись вооруженного сопротивления предстоящей аннексии со стороны населения. Кроме того, желания вести дорогостоящую партизанскую войну у Мадрида не было. Сантана, однако, заверил испанцев в том, что проведет необходимую пропагандистскую работу. На всякий случай потенциальных противников перехода под испанский суверенитет выслали из страны.
18 марта 1861 года Сантана спустил в Санто-Доминго национальный красно-сине-белый триколор и поднял испанский флаг. Страна опять утратила независимость, и новым главой бывшей республики стала испанская королева Изабелла Вторая. Испанцы осыпали Сантану всевозможными титулами: он стал главой новой колонии (генерал-капитаном и гражданским губернатором), маркизом, генерал-лейтенантом испанской армии.
Однако народ с самого начала довольно недвусмысленно выразил свою точку зрения. В столице против аннексии публично выступил генерал Эусебио Мансуэта. В Сантьяго – втором по величине городе страны и центре либерально настроенного Севера – население манкировало церемонию поднятия испанского флага. В городе Сан-Франсиско-де-Макорис доминиканцы стреляли в воздух, кричали «Долой Испанию!», и флаг Изабеллы там поднять не удалось.
2 мая 1861 года патриоты во главе с полковником Хосе Контрерасом напали на городок Мока, захватили его и провозгласили восстановление республики. Движение за независимость должен был возглавить генерал Франсиско де Росарио Санчес, который во время аннексии находился за рубежом. Он перешел гаитянскую границу (президент Гаити Жеффрар оказывал борцам против испанского владычества помощь деньгами и оружием), однако был предан, схвачен и расстрелян. Последними его словами были: «Скажите доминиканцам, что умираю с родиной в сердце и за родину!»
В 1862 году Сантана поссорился с испанцами и ушел в отставку. У этого человека был потрясающий инстинкт самосохранения, и он, по-видимому, понял, что дни колониального господства Испании в Санто-Доминго сочтены.
26 февраля 1863 года был раскрыт республиканский заговор в Санто-Доминго во главе с поэтом Эухенио Пердомо. 17 апреля участников заговора расстреляли. По обычаю того времени приговоренным предложили проехать к месту казни на осле. Однако Пердомо ответил: «Когда доминиканцы движутся навстречу славе, они идут пешком».
Недовольство доминиканцев испанским господством объяснялось помимо соображений национального достоинства еще и тем, что испанцы не смогли создать в новой колонии стабильные экономические условия. Деньги продолжали обесцениваться, а налоги на содержание испанских войск выросли. Испания, как и в первые века своего колониального господства, ограничила экспортную торговлю острова, чем нанесла сильнейший удар по благосостоянию десятков тысяч фермеров и торговцев. К тому же испанцы открыто проявляли расизм по отношению к мулатам, составлявшим большинство населения Санто-Доминго.
16 августа 1863 года группа доминиканских патриотов во главе с Сантьяго Родригесом, Хосе Кабрерой, Бенито Монсионом и Педро Антонио Пиментелом перешла гаитянскую границу. Было образовано временное правительство Доминиканской республики, и началась война с испанцами, вошедшая в историю страны как «национальная война за реставрацию (независимости)». Сантану временное правительство приговорило к смертной казни как изменника, но он умер в 1864 году от непонятной болезни и был похоронен на территории столичной крепости Осама.
Под натиском патриотов во главе с генералом Пиментелом войска испанского генерала Бусеты, базировавшегося на Сантьяго, стали сдавать свои позиции на севере острова. Чтобы задержать преследовавших его доминиканцев, Бусета разбрасывал на дороге золотые монеты. 6 сентября 1863 года доминиканцы осадили Сан-Луис – главную крепость Сантьяго. В отчаянии Бусета обстрелял зажигательными снарядами город, который превратился в огромный костер.
Тем не менее Бусете пришлось начать переговоры с доминиканскими генералами Григорио Лупероном и Гаспаром Поланко. Патриоты соглашались отпустить испанцев на все четыре стороны при условии, что те сдадут оружие. Возмущенный испанец воскликнул: «Войска Ее Величества никогда не сдавали оружие, которое было им доверено, чтобы защищать ее честь!»
Испанцы стали отступать из Сантьяго на Пуэрто-Плату (крупнейшая экспортная гавань того времени). Постоянные атаки доминиканцев стоили Бусете более тысячи убитых и двухсот раненых.
После освобождения Сантьяго 14 сентября 1863 года было образовано «реставрационное правительство» Доминиканской республики во главе с Хосе Антонио Эспаильятом.
1864 год показал испанскому главнокомандующему на острове генералу Гандаре всю бесперспективность дальнейшей борьбы. Желтая лихорадка и пули патриотов стоили жизни примерно 10 тысячам испанцев. Гандара запросил разрешения Мадрида на начало мирных переговоров с доминиканцами. Свою роль в развитии событий сыграла и ставшая очевидной к тому времени победа Севера в гражданской войне в США. Испания боялась, что мощная и прекрасно вооруженная американская армия Линкольна прогонит «войска Ее Величества» не только с Эспаньолы, но и заодно с Кубы и Пуэрто-Рико.
Испанцы были бы разбиты уже давно, однако в стане самих патриотов бушевала борьба за власть между различными героями освободительной войны. Первый временный президент восстановленной Доминиканской республики Сальседо (сторонник Баэса) был смещен со своего поста генералом Поланко в сентябре 1864 года. Поланко, в свою очередь, отстранил через три месяца генерал Антонио Пиментел. В феврале 1865 года повстанцы собрались на общенациональный съезд, приняли новую конституцию (так называемую конституцию Второй республики) и утвердили Пиментела в должности президента.
В декабре 1864 года начались переговоры между испанцами и патриотами о выводе войск. 3 марта 1865 года королева Изабелла (бывший сторонник экспансии премьер О'Доннел к тому времени покинул пост) отменила свой собственный декрет об аннексии Санто-Доминго. 10 июля 1865 года испанские войска стали отплывать из страны, так что к концу месяца солдаты бывшей метрополии совершенно покинули доминиканскую землю.
Война опустошила восстановленную республику. Десятки городов и деревень лежали в руинах. Реальной центральной власти не было: примерно с десяток бывших (зачастую самозванных) генералов контролировали различные районы, опираясь на преданных им солдат. Среди царившей повсеместно политической смуты и беспорядков отчетливо проявлялась одна организующая сила – вражда между сторонниками Баэса и Сантьяго. На юго-востоке богатый скотовод Цезарео Гильермо собрал вокруг себя бывших генералов Сантаны. Хосе Мария Кабрал на юго-западе объединил сторонников Баэса, опираясь на богатых торговцев ценными породами дерева. Герой войны за независимость Грегорио Луперон контролировал север.