Новое византийское господство было не долгим. Уже в 1071 (1084) году Антиохия вновь оказалась под юридической властью мусульман, теперь уже у турок-сельджуков. После разгрома византийской армии 26 августа 1071 года у города Манцикерта, когда в плен к туркам-сельджукам попал император Роман IV Диоген, правивший в 1067 1071 годах. За свою свободу император передал сельджукскому султану ряд византийских земель, в том числе и Антиохию. Но фактически город мусульманам не достался. Императорский совет не утвердил договор. В Антиохии оставался византийский гарнизон.
Дальнейшая судьба Антиохии была связана с военачальником императора Романа IV Диогена Филартосом Вахамием (Филарет Варажнуни). Он был принявшим греческую веру армянином и имел высокий византийский чин великого доместика схола Востока, то являлся военным правителем всех восточных областей империи.
В 1071 году после отстранения от власти Романа IV Диогена и воцарения Михаила VII Дуки, Филартос не подчинился новому императору. Опираясь на находившиеся в его подчинении войска, состоящие из малоазиатских армян, Филартос укрепился в труднодоступных районах Киликии, отрезанных турками-сельджуками от основной части империи, провозгласив себя независимым правителем.
В 1076 году, воспользовавшись восстанием греков в Антиохии, когда был убит императорский наместник Васак Пахлавуни, родом армянина, Филартос захватил город, сделав его своей резиденцией.
Стремясь удержаться у власти, Филартос ловко лавировал между Византией и Сельджукским султанатом. Он, то признавал себя вассалом нового Византийского императора Никофора III Вотаниата, занимавшего престол в 1078 1081 годах, получив звание в севаста, а после августа. То искал покровительства Сельджукского султана Мелик-шаха, правившего в 1072 1092 годах. Даже принял мусульманство. Однако такой шаг лишил августа Филартоса поддержки христианских подданных. От него отвернулись не только греки, но и армяне, посчитав его предателем. В 1084 году турки-сельджуки не встречая сопротивления, взяли столицу государства Филартоса город Антиохию. Филартос укрылся в Эдессе, но в 1086 году турки заняли и этот город.
Государство Филартоса Вахамии развалилось. Бывший август, вернувшись в лоно христианской церкви, остаток дней провёл в одном из армянских монастырей.
Осенью 1097 года в Сирии появились рыцари из Европы участники 1-го крестового похода, усиленные византийским отрядом под командованием протопроедр Татикия.
В октябре 1097 года крестоносцы подошли к Антиохии. Провансальские рыцари под командой Пьера де Роа, при поддержке горожан заняли Ругию. Город располагался в 20 километрах от Антиохии.
При приближении крестоносцев христианское население, воспринимая их как своих освободителей, поднимали восстания против турок. Опасаясь мятежа, эмир Антиохии Яги-Сиан изгнал многих христиан из города. Многие горожане были подвергнуты насилию и лишились своего имущества. Антиохийский патриарх Иоанн VII Оксид подвергся мучениям. Кафедральный собор Святого Петра был осквернён.
Однако жестокие меры правителя возымели обратное действие. Когда в ночь с 3 на 4 июня 1098 года крестоносцы начали штурм города, армянский оружейник по имени Фируз, из-за жестокости эмира, вступил в сговор с Бодуэном Тарантским и сдал обороняемую им «Башню двух сестёр», располагавшуюся на южной стороне крепостной стены. Пока рыцари штурмовали южную стену, в городе началось восстание. В хаосе ночного боя пострадало множество мирных жителей, так как воины, как мусульмане, так и рыцари, убивали всех без разбора.
Эмир Яги-Сиан потеряв контроль над городом, надеясь на помощь, с 3-мя тысячами воинов укрылся в цитадели. Действительно уже 5 июня к Антиохии подошли мусульманские войска и осадили город. Положение рыцарей стало критическим. Они оказались между молотом и наковальней. Им приходилось оборонять крепостные стены и штурмовать цитадель.
Большое воодушевление крестоносцам придало обнаружение «Священного копья». Одному из простых крестоносцев по имени Петр Варфоломей Марсельский явился Святой Андрей Первозванный и сообщил, что в Антиохии находится копьё, которым был пронзён Иисус Христос, будучи распятым на кресте. Христиане произвели раскопки в разрушенном храме Святого Петра и обнаружили бесценную реликвию. Это предвещало победу христианского воинства.
На военном совете было принято решение перейти от обороны к решительным действиям.