Під впливом трьох листів М. Драгоманова до редакції «Друга» перейшов на радикально зорієнтовані світоглядні позиції. За громадсько-політичну діяльність, яку було кваліфіковано як соціялістичну пропаганду, Франко 4 рази був ув’язнений австрійською владою (у 1877, 1880, 1889 і 1892 рр.). Унаслідок першого арешту змушений був перервати навчання у Львівському університеті, проте відновив його у 1878—1879 рр., прослухавши загалом 7 семестрів. Повну вищу освіту завершив пізніше, у 1890—1891 рр., прослухавши в Чернівецькому університеті 8-й семестр, необхідний для докторату.
У 1870—1880-х рр. Франко провадив активну журналістську та публіцистичну діяльність. Разом із М. Павликом видавав журнал «Громадський друг» та альманахи «Дзвін» і «Молот» (1878), спільно з І. Белеєм – журнал «Світ» (1881—1882), із гуртком львівського студентства – молодіжний журнал «Товариш» (1888). Співпрацював також у виданнях українських народовців: газеті «Діло» (1883—1886), журналах «Зоря» (у 1883—1886) та «Правда» (1888); багатьох польських та австрійських часописах.
1890 р. став одним із засновників та першим головою (до 1898 р.) Русько-української радикальної партії (РУРП) – першої української політичної партії, редактором її друкованих органів – газет «Народ» (1890—1895), «Хлібороб» (1891—1895), «Громадський голос» (з 1895 р.). Тричі балотувався від цієї партії на виборах до галицького сейму та австрійського парламенту (1895, 1897, 1898), щоразу безуспішно (через виборчі махінації влади).
1893 р. у Віденському університеті під керівництвом відомого славіста В. Яґича захистив дисертацію «Варлаам і Йоасаф, старохристиянський духовний роман і його літературна історія» і здобув учений ступінь доктора філософії, однак до викладання на катедрі української словесности Львівського університету, що звільнилася по смерті О. Огоновського, допущений не був (хоча габілітація успішно відбулася 1895 р.).
Разом із дружиною, О. Франко, видавав літературно-науковий журнал європейського зразка «Житє і слово» (1894—1897). Упродовж 1887—1897 рр. працював у редакції польської газети «Kurjer Lwowski» (десятиріччя «в наймах у сусідів»). За публікацію у віденській газеті «Die Zeit» полемічної статті «Поет зради» (1897), що містила гострі оцінки творчости А. Міцкевича, Франка під тиском обурених польських шовіністів було звільнено з роботи в редакції «Kurjera». Того ж року через контроверсійну статтю «Дещо про себе самого» (передмову до польськомовної збірки малої прози «Obrazki galicyjskie») письменник зазнав гострої й несправедливої критики з боку галицьких народовців, найперше Ю. Романчука.
1899 р. Франко вийшов зі складу РУРП і приєднався до Української національно-демократичної партії. Тоді-таки завдяки підтримці М. Грушевського став дійсним (1899; 1904 – почесним) членом Наукового товариства ім. Шевченка (НТШ), відтак відійшов од активної політичної діяльности і присвятив себе літературній і науковій праці. Очолював філологічну секцію (1898—1901; 1903—1912) та етнографічну комісію (1898—1900; 1908—1913) НТШ; був співредактором журналу «Літературно-науковий вістник» (1898—1907; спільно з М. Грушевським та В. Гнатюком). 1906 р. отримав звання почесного доктора Харківського університету. Знаком визнання визначної ролі Франка в національно-культурному відродженні стало урочисте відзначення 25-літнього (1898) та 40-літнього (1913) ювілеїв його творчої діяльности.
За власним зізнанням Франка, значний вплив на його життя і творчість мали взаємини з жінками. Він пережив принаймні три глибокі кохання: до Ольги Рошкевич (в заміжжі Озаркевич), Юзефи Дзвонковської та Целіни Журовської (в заміжжі Зиґмунтовської), кожне з яких знайшло вияв у художній творчості. Одначе дружиною письменника стала киянка Ольга Хоружинська, шлюб із якою він узяв 1886 р. в Павлівській церкві при Колегії П. Ґалаґана в Києві. У подружжя було четверо дітей: Андрій (1887—1913), Тарас (1889—1971), Петро (1890—1941) і Анна (1892—1988). Від 1901 р., а з 1909 – щорічно Франко виїздив із родиною на відпочинок у с. Криворівню на Гуцульщину, де щоліта збиралися видатні діячі української культури (М. Грушевський, В. Гнатюк, М. Коцюбинський, Леся Українка, О. Кобилянська, Г. Хоткевич та ін.). 1902 р. Франки спорудили власний будинок на околиці Львова (вул. Понінського, 4).
Проте останнє десятиріччя Франкового життя минало переважно в самоті та фізичних і психологічних стражданнях. Уже від 1900 р. з періодичними загостреннями протікало психічне захворювання дружини письменника, яка час від часу проходила курси лікування в клініці для душевнохворих. Починаючи з 1908 р., і сам Франко страждав на тяжку психофізіологічну недугу (за сучасними медичними даними, – інфекційний ревматоїдний поліартрит), унаслідок якої мав деформовані й паралізовані руки. Це значно утруднило йому продуктивну літературну й наукову працю, якої він, одначе, не припиняв до самої смерти 28 травня 1916 р., о 4-й год. пополудні. Похований 31 травня на Личаківському цвинтарі у Львові.
Упродовж своєї більш ніж 40-літньої творчої активности Франко надзвичайно плідно працював як ориґінальний письменник (поет, прозаїк, драматург) і перекладач, літературний критик і публіцист, багатогранний учений – літературо-, мово-, перекладо- й мистецтвознавець, етнолог і фольклорист, історик, соціолог, економіст і філософ. Його творчий доробок, писаний українською (більшість текстів), німецькою, польською, російською, болгарською мовами, за приблизними оцінками налічує кілька тисяч творів загальним обсягом понад 100 томів. Усього за життя Франка окремими книгами і брошурами з’явилося понад 220 видань, у т. ч. більш ніж 60 збірок його ориґінальних і перекладних творів різних жанрів. Він був одним із перших професійних українських письменників, який заробляв на життя літературною працею.
Франко-поет – автор 10 прижиттєвих книг віршів, до складу яких увійшло понад півтисячі окремих творів: «Баляди і розкази» (1876), «З вершин і низин» (2 видання: 1887 та 1893), «Зів’яле листя. Лірична драма» (1896), «Мій Ізмарагд» (1898), «Із днів журби» (1900), «Semper tiro» (1906), «Давнє й нове» (1911), «Вірші на громадські теми» (1913), «Із літ моєї молодости» (1914), а також збірки «Поеми» (1899). Поемарій Франка включає близько півсотні творів, серед яких чільне місце посідають етологічна епопея «Панські жарти» (1887), поеми-казки «Лис Микита» (1890), «Абу-Касимові капці» (1895), «Коваль Бассім» (1900), а також історичні («На Святоюрській горі», 1900) та філософські поеми («Смерть Каїна», 1888; «Похорон», 1897; «Іван Вишенський», 1898; «Мойсей», 1905). Окрім того, Франко – автор своєрідних антологій поетичних переспівів-варіяцій: «Найдавніша історія України до р. 1008 в поетичних образах» (інша назва – «Студії над найдавнішим Київським літописом»; 1907—1916) й «Ad urbe condita» (поетичні твори за мотивами історії Стародавнього Риму; 1915—1916) та упорядник «антології української лірики від смерти Шевченка» «Акорди» (1903).
Прозова творчість Франка – це насамперед «новелістичний Декамерон» (І. Денисюк), себто понад 100 оповідань, новел і казок, які склали 18 збірок малої прози (серед них – «Борислав», 1877; «Галицькі образки», 1885; «В поті чола», 1890, «Obrazki galicyjskie», 1897; «Коли ще звірі говорили», 1899, 2-е вид. 1903; «Сім казок», 1900; «Староруські оповідання», 1900; «З бурливих літ», 1903; «Маніпулянтка і інші оповідання», 1904; «На лоні природи і інші оповідання», 1905; «Місія. Чума. Казки і сатири», 1906; «Батьківщина і інші оповідання», 1911; «Рутенці», 1913, та ін.). Крім того, Франко – автор 10 творів великих прозових жанрів – повістей та романів «Петрії і Довбущуки» (1875—1876, 2-а ред. – 1909—1912), «Boa constrictor» (1878, 2-а ред. 1884, 3-я – 1905—1907), «Борислав сміється» (1880—1881, незакінчений), «Захар Беркут» (1883), «Не спитавши броду» (1885—1886, незакінчений), «Лель і Полель» (1887), «Для домашнього огнища» (1892), «Основи суспільности» (1894—1895), «Перехресні стежки» (1900), «Великий шум» (1907).