1
Таблица 1. Продолжительность жизни мышей разных линий.
Таким образом, использование геропротектора (хлоргидрат 2-этил-6 метил-3-оксипиридин) приводит к замедлению процесса старения у мышей SHK в среднем в 1,8 раза (таблица 3 и рис. 3).
Таблица 2. Влияние геропротектора на смертность мышей.
Экспериментальные данные о влиянии антиоксидантов на выживание экспериментальных животных нашли соответствующее отражение в литературе и, естественно, вызвали большое количество вопросов. Уместно остановиться на некоторых из них.
1-ый вопрос. Достоверен ли пролонгирующий эффект антиоксидантов?
Ответ. Известно, что при достаточной выборке (более 40 линейных мышей в группе) средняя продолжительность жизни (СПЖ) воспроизводится с точностью 3—4%, тогда как пролонгирующий эффект достигал 33%. Т.е. в этих случаях увеличение продолжительности жизни при действии антиоксиданта статистически достоверно и значимо. Для человека 30%-ое увеличение продолжительности жизни означало бы дополнительные 20 лет жизни.
Рис.3. Влияние хлоргидрата 2-этил-6 метил-3-оксипиридина на выживаемость мышей SHK. А – Кривые выживаемости: 1 – контроль, 2 – опыт; Б – пробит-трансформация кривых выживаемости.
2-ой вопрос. Действует ли антиоксиданты только на короткоживущих (мутантных) мышей, предрасположенных к опухолям?
Ответ. Как видно, эмоксипин увеличивал среднюю (СПЖ) и максимальную продолжительность жизни (МПЖ) не только короткоживущих мышей (SHK), но и долгоживущих мышей (С
3
Т. е. СПЖ и МПЖ мышей SHK в контрольной группе были равны 15 и 19 месяцев, под воздействием антиоксиданта увеличились до 19 и 30 месяцев соответственно. Для мышей линии С
3
Таблица 3. Влияние антиоксидантов на продолжительность жизни экспериментальных животных.
3-й вопрос. Прямо или опосредованно действуют антиоксиданты?
«В эксперименте с ионолом параллельно увеличению средней продолжительности жизни снижалась масса тела мышей. Однако остается неясным, обусловлено ли специфическое действие антиоксидантов на длительность жизни непосредственно ослаблением свободнорадикальных реакций в тканях или оно опосредовано замедлением индивидуального развития на стадии роста у млекопитающих». Ответ. При анализе результатов экспериментов с ионолом видно, что различия веса подопытных и контрольных минимальны. Так по данным Хармана, средняя масса тела мышей контрольной группы составляла 31,6 г, а у подопытных, когда СПЖ увеличилась на 45%, масса тела была 29,2 г. Тогда как при сдерживающей рост диете масса тела контрольных животных была в 1,5 – 2 раза больше массы тела подопытных мышей.
К тому же, как потом оказалось, антиоксиданты сами по себе поливалентны и могут влиять одновременно на многие геронтологические процессы (более четырех механизмов или моделей старения).
На рисунке 4 показаны различные варианты воздействия антиоксидантов на кривые выживания:
Рис.4. Типы изменения кривых выживаемости при действии геропротекторов.
I – Равномерное замедление старения: равное увеличение средней и максимальной
продолжительности жизни (ПЖ).
II – Замедление старение с большой лаг-фазой: большее увеличение максимальной ПЖ.
III – Улучшение условий жизни: увеличение только средней ПЖ, а не максимальной ПЖ.
Вещества, которые замедляли старение (I и II вариант), стали называть геропротекторами.
Необходимым условием доказательства, что данное препарат действительно геропротектор, стало достоверное уменьшение смертности под его влиянием во всех возрастных группах экспериментальных животных. При этом условии не возникает вопрос о продлении жизни одних особей популяции за счёт укорочении жизни других. Особое значение приобрели работы, в которых установлен не только факт увеличения средней продолжительности жизни (СПЖ), но и максимальной продолжительности жизни (МПЖ). Изменение только СПЖ может быть связано не с процессом старения экспериментальных животных, а с изменением условий их жизни. Только после того, как установлен факт увеличения продолжительности жизни экспериментальных животных, серьезное значение приобретает изучение особенностей влияния этого вещества на отдельные системы организма. Легкость, с которой открывали все новые антиоксиданты-геропротекторы и свободно-радикальные патологии, создала бум вокруг антиоксидантов-геропротекторов.
Работы Хармана были процитированы более 5500 раз. В результате были поставлены проверочные, хорошо обставленные исследования на большой выборке (до 250 000 человек), которые показали, что антиоксидантные витамины в некоторых комбинациях не оказывают ожидаемого положительного влияния на продолжительность жизни человека, а в отдельных вариантах оказывают отрицательное действие. До сих пор эти работы широко цитируются в научной и популярной геронтологической литературе, хотя были опубликованы многочисленные разъяснения этих отрицательных эффектов антиоксидантных витаминов.
Уместно вспомнить, что научной теории, чтобы развиться, просто необходимы общественные проклятия, ненависть научной среды и осмеяние в прессе. Именно эти факторы обычно мобилизуют и вооружают серьезные идеи, провоцируют их на движение и победы [67]. Очевидно, что эти эксперименты ярко продемонстрировали, что иллюзия легкости обращения со свободно-радикальной тематикой возникла от недостаточности знаний в этой области, что свободно-радикальная теория еще нуждается в доработке и дальнейшем развитии. Т.е. возникла необходимость развития свободно-радикальной теории старения, которую мы решили назвать в новом варианте «антиоксидантная концепция старения». Что с самого начала во главу ставит не повреждение, а защиту от агрессоров. Следует подчеркнуть наиболее важные моменты:
– исправление ошибок интерпретации и логических несоответствий критических нападок противников антиоксидантов;
– связь свободно-радикальных механизмов старения с возрастным увеличением смертности от главных пато-геронтологических процессов (болезней системы кровообращения и злокачественных новообразований);
– стремление к пониманию старения именно человека. Так как механизмы старения человека часто отличаются от механизмов старения мышей и дрозофил.
С целью дальнейшего развития начатых работ в 1975 году на Секции химико-технологических и биологических наук АН СССР была сформирована комиссия по проблемам «Искусственного увеличения видовой продолжительности жизни людей». Председателем комиссии назначен академик Н. М. Эмануэль, его заместителем – Л. В. Комаров. Был составлен координационный план научных исследований по проблеме «Искусственное увеличение видовой продолжительности жизни людей» на 1976—1985 гг.
План охватывал свыше 50 тем, среди них такие, как «Эволюционные предпосылки возникновения генетической программы старения человека», «Роль наследственных факторов в собственно старческих и компенсаторно-старческих изменениях организма», «Биологические и социальные факторы долгожительства», «Изучение роли репартивных механизмов клетки» [71].
В 1975 году в Институте химической физики АН СССР была организована лаборатория «Количественной геронтологии» (первая геронтологическая лаборатория в АН СССР), которая развернула научную работу в сотрудничестве с Центральной клинической больницей УД АН СССР (заведующий Т. Л. Наджарян, совмещающий заведование отделением реанимации ЦКБ УД СССР, и его заместитель В. Б. Мамаев).