Захват Теночтитлана в 1521 году и немедленное основание на его руинах испанской столицы Мехико положили начало 300-летней колониальной эре, в течение которой Мексика была известна как Новая Испания. Два фактора сделали Мексику жемчужиной Испанской империи: существование большого, иерархически организованного мезоамериканского населения, которое платило дань и выполняло обязательный труд, и открытие обширных месторождений серебра в северной Мексике. Королевство Новая Испания было создано из остатков империи ацтеков. Двумя столпами испанского правления были государство и Римско-католическая церковь, оба находились под властью испанской короны. В 1493 году папа предоставил испанской монархии широкие полномочия для ее заморской империи с условием, что корона распространит христианство в своих новых королевствах. В 1524 году король Карл I создал Совет Индий, базирующийся в Испании, для надзора за государственной властью на ее заморских территориях; в Новой Испании корона учредила высокий суд в Мехико, Настоящую Аудиенсию, а затем в 1535 году учредила вице-королевство Новая Испания. Вице-король был высшим должностным лицом государства. В религиозной сфере епархия Мексики была создана в 1530 году и возведена в архиепархию Мексики в 1546 году, с архиепископом в качестве главы церковной иерархии, осуществляющим надзор за римско-католическим духовенством. Кастильский испанский был языком правителей. Католическая вера была единственной разрешенной, некатолики (евреи и протестанты) и католики (за исключением индейцев), придерживающиеся неортодоксальных взглядов, подлежали мексиканской инквизиции, основанной в 1571 году.
В первые полвека испанского правления была создана сеть испанских городов, иногда на доколумбовых территориях, где проживало густое коренное население. Столица Мехико была и остается главным городом, но другие города, основанные в шестнадцатом веке, остаются важными, включая Пуэблу, Гвадалахару и порт Веракрус. Города и поселки были центрами гражданских чиновников, духовенства, бизнеса, испанской элиты, а также ремесленников и рабочих смешанной расы и коренных народов. Вице-королевство в наибольшей степени включало территории современной Мексики, Центральной Америки вплоть до Коста-Рики на юге и западной части США. Столица вице-королевства Мехико также управляла Испанской Вест-Индией (Карибский бассейн), Испанской Ост-Индией (Филиппинами) и испанской Флоридой. В 1819 году Испания подписала Договор Адамса-Ониса с Соединенными Штатами, установивший северную границу Новой Испании.
Богатые месторождения серебра, особенно в Сакатекасе и Гуанахуато, привели к тому, что добыча серебра стала доминирующей в экономике Новой Испании. Мексиканское серебряное песо стало первой валютой, используемой во всем мире. Налоги на производство серебра стали основным источником дохода для испанской монархии. Другими важными отраслями промышленности были сельское хозяйство и скотоводческие гасиенды, а также торговая деятельность в главных городах и портах. Благодаря торговым связям с Азией, остальной частью Америки, Африкой и Европой, а также глубокому влиянию серебра Нового Света Центральная Мексика стала одним из первых регионов, которые были включены в глобализованную экономику. Находясь на перекрестке торговли, людей и культур, Мехико называют "первым городом мира". Нао де Чайна (манильские галеоны) эксплуатировались в течение двух с половиной столетий и соединяли Новую Испанию с Азией. Серебро и красный краситель кошениль отправлялись из Веракруса в атлантические порты Северной и Южной Америки и Испании. Веракрус также был главным портом ввоза в материковую часть Новой Испании европейских товаров, иммигрантов из Испании и африканских рабов. Камино-Реал-де-Тьерра-Адентро соединил Мехико с внутренними районами Новой Испании.
Население Мексики в подавляющем большинстве было коренным и сельским в течение всего колониального периода и за его пределами, несмотря на значительное сокращение их численности из-за эпидемических заболеваний. Такие болезни, как оспа, корь и другие, были занесены европейцами и африканскими рабами, особенно в шестнадцатом веке. Численность коренного населения стабилизировалась на уровне от одного до полутора миллионов человек в 17 веке по сравнению с наиболее распространенным показателем от пяти до тридцати миллионов населения до установления контакта. За триста лет колониальной эпохи Мексика приняла от 400 до 500 тысяч европейцев, от 200 до 250 тысяч африканских рабов и от 40 до 120 тысяч азиатов.
При вице-короле Ревильягигедо в 1793 году была проведена первая всеобъемлющая перепись населения с расовыми классификациями. Хотя большинство ее исходных наборов данных, как сообщается, были утеряны, таким образом, большая часть того, что известно о ней, исходит из эссе и полевых исследований, проведенных учеными, которые имели доступ к данным переписи и использовали их в качестве справочных материалов для своих работ, такими как немецкий ученый Александр фон Гумбольдт. Европейцы составляли от 18% до 22% населения Новой Испании, метисы от 21% до 25%, индейцы от 51% до 61%, а африканцы от 6 000 до 10 000 человек. Общая численность населения варьировалась от 3 799 561 до 6 122 354 человек. Сделан вывод, что тенденции роста численности белых и метисов были равномерными, в то время как процент коренного населения снижался со скоростью 13-17% за столетие, в основном из-за того, что у последних были более высокие показатели смертности из-за проживания в отдаленных районах и постоянной войны с колонистами.
Колониальное право с испанскими корнями было введено и закреплено за местными обычаями, создав иерархию между местной юрисдикцией (кабильдос) и испанской короной. Высшие административные должности были закрыты для уроженцев страны, даже тех, в чьих жилах текла чистая испанская кровь (криоллос). Администрация была основана на расовом разделении. Общество было организовано по расовой иерархии, на вершине которой находились белые, лица смешанной расы и чернокожие в середине, а коренные жители в самом низу. Существовали официальные юридические обозначения расовых категорий. Республика испанцев (Республика Испании) состояла из испанцев европейского и американского происхождения, кастас смешанной расы и чернокожих африканцев. Республика индейцев (República de Indios) состояла из коренного населения, которое испанцы объединяли под термином "индейцы" (indio), испанской колониальной социальной конструкции, которую группы и отдельные лица коренных народов отвергали как категорию. Испанцы были освобождены от уплаты дани, испанские мужчины имели доступ к высшему образованию, могли занимать гражданские и церковные должности, подлежали инквизиции и призыву на военную службу, когда в конце восемнадцатого века были созданы постоянные вооруженные силы. Коренные народы платили дань, но были освобождены от инквизиции, мужчины из числа коренных народов были исключены из священства; и освобождены от военной службы. Хотя расовая система кажется неизменной и негибкой, в ней была некоторая подвижность, и расовое господство белых не было полным. Поскольку коренное население Новой Испании было очень большим, спрос на дорогостоящих чернокожих рабов был меньшим, чем в других частях Испанской Америки. В конце восемнадцатого века корона провела реформы, которые предоставляли испанцам (peninsulares) иберийского происхождения привилегии перед уроженцами Америки (criollos), ограничивая их доступ к должностным должностям. Эта дискриминация между ними двумя стала причиной недовольства белой элиты в колонии.