Торквемаде предложили стать архиепископом Севильи, но он отказался. Историк XIX века писал: "Этот лев религии убедил королей, что испорченность нравов и свободомыслие с каждым днем возрастают, что соседство христиан с евреями и маврами вредит благочестию народа. Он убеждал их в необходимости произвести тщательное расследование заблуждений того времени и возвратить престиж религиозной дисциплине". Торквемада стал во главе инквизиционного трибунала, Сант-Оффицио, и передал его из рук папы в руки испанской короны. После длительных переговоров между папской курией и королевской властью буллой Сикста IV 1 ноября 1478 года в Испании была учреждена инквизиция, отличная от других в Западной Европе.
Первые инквизиционные трибуналы появились в Испании в 1232 году. Инквизиторы вызывали недовольство и озлобление у населения, и народ перебил их. Инквизиторы появлялись и исчезали, но к 1460 году их в Испании не было.
Изабелла и Фрединанд колебались и не хотели вводить инквизицию в Испании. По их приказу архиепископ Севильи кардинал Мендоса составил краткий катехизис для верных католиков, спутник христианина от купели до могилы. Множество этих катехизисов было роздано народу в Севилье, считавшейся главным оплотом севильских еретиков. Священники Севильской епархии разъясняли катехизис прихожанам и предупреждали, что они и их дети должны поступать согласно предписаниям катехизиса. На "отпавших от истинной веры и мирного их возвращения в лоно церкви" предполагалось воздействовать словами проповедей и назидательных бесед. Для наблюдения за результатами этой компании была назначена особая комиссия, решавшая – быть или не быть инквизиции. От имени еретиков был выпущен памфлет против "спасителей" и комиссия доложила королям, что ересь упорствует.
В 1480 году в Севилье был учрежден первый трибунал инквизиции, который состоял из председателя, двух юристов-ассесоров и трех королевских советников. В 1481 году в монастыре святого Павла в Севилье открылись заседания Сант-Оффицио под руководством доминиканцев, провинциального приора Морило и викария ордена Мартена. Светские власти получили королевские приказы оказывать содействие инквизиторам. После этого началось массовое бегство марранов, крещеных евреев, из страны, на которых обрушились первые удары севильских инквизиторов. Трибунал тут же объявил их бегство уликой и объявил бежавших марранов еретиками. Он приказал всем сеньорам под страхом анафемы и конфискации земель и титулов задерживать беглецов и под охраной отправлять в Севилью. Имущество бежавших марранов, само собой, конфисковывалось.
В Севилье марранов ждали пытки, суд и монастырская тюрьма, которая мгновенно переполнилась. Морило и Мартен издали прокламацию, которую назвали "грамотой милосердия". Они призвали марранов добровольно предаться их власти, за что обещали легкое наказание. Многие беглецы и скрывающиеся поверили обещаниям инквизиторов и явились в трибунал. Естественно, их заключили в тюрьму и для выхода из нее потребовали у них назвать всех известных им еретиков.
Через неделю после начала деятельности Сант-Оффицио сожгли шесть осужденных, еще через неделю семнадцать. За полгода сожгли триста человек и почти сто осудили на вечное заточение. Сжигаемых было так много, что севильский губернатор из камня построил особый постоянный эшафот, называемый квемадеро. На его верхней площадке установили четыре большие гипсовые статуи пророков. Внутри этих статуй была пустота, куда вводили осужденных. Внизу зажигали костер и люди в мучениях погибали в этой огненной печи. Иногда инквизиторам недоедало однообразие и приговоренных просто привязывали к статуям.
Спешность процессов, доносы, личные пристрастия инквизиторов, желание завладеть чужим имуществом часто отправляли на костер ни в чем не повинных людей, истинных и искренних католиков. Теперь и марраны и богатые католики спешили вырваться из Испании во Францию и Португалию, даже в Африку. Множество людей жаловались в Рим и канцелярия Ватикана была завалена жалобами на жестокость севильских инквизиторов. Папа Сикст IV указал Фердинанду и Изабелле на жестокость трибунала. Папа заявил в своем послании, что Морило и Мартен заключают в тюрьмы истинных католиков, подвергают их жестоким мучениям и, чтобы овладеть их имуществом, объявляют их еретиками и ведут на казнь. Папа рекомендовал испанским королям устранить инквизиторов. Было поздно, Фердинанд и Изабелла поняли политическую силу инквизиции. Сант-Оффицио быстро превратился в орудие власти, в средство удалять с ее пути все, что могло вредить этой власти, будь то евреи, арабы, непослушные католики, и даже строптивые епископы. Вторая инквизиция стала королевской и имела очень относительное отношение к Ватикану. Под давлением Фердинанда и Изабеллы папа назначил Торквемаду в 1483 году великим инквизитором Кастилии и Арагона, в 1486 году – Валенсии и Каталонии.
Томас Торквемада составил инквизиторский кодекс и процедуру инквизиторского суда, разработал организационную структуру органов инквизиции. Был создан центральный инквизиционный совет, Consejo de la suprema и десять местных трибуналов. В 1484 году Торквемада собрал в Севилье общий съезд всех членов испанских инквизиционных трибуналов, на котором были приняты десятки постановлений, регламентировавших инквизиционный процесс. Постановления определяли устройство трибуналов, "отсрочку милосердия" для желающих сознаться и обратиться, публикации приговоров против еретиков и отступников, устанавливали инквизиторскую иерархию, расписывали все случаи, которые могли возникнуть во время инквизиционного процесса. Кто сознавался, тот мог рассчитывать на помилование, но только если называл других еретиков. Любые должности и право ношения серебра, золота, драгоценностей, шелковых тканей обращенным еретикам запрещались. Добровольное покаяние не избавляло от денежного штрафа, а покаявшихся еретиков уже после срока милосердия – от конфискации имущества со дня впадения в ересь. Конфисковывали имущество жен и детей, как наследство от еретика. Если упорный еретик сознавался после долгого сидения в тюрьме перед костром, его осуждали на вечное заключение. Отрицавших обвинения еретиков пытали. Инквизиционный процесс мог возбуждаться против умерших еретиков. Кости их выкапывались и сжигались, а имущество у наследников отбиралось. Жалованье инквизиторы получали от продажи конфискованного. "Руководство для инквизиторов" говорило: "Сострадание к наследникам виновного, которых конфискацией доводят до нищеты, не должно смягчить этой строгости, так как, по божеским и человеческим законам, дети наказываются за грехи отцов".
Действия инквизиционных трибуналов облекалась строгой таинственностью. Целая система шпионажа и доносительства опутывала Испанию страшной сетью. Как только заподозренный или обвиненный привлекался к суду инквизиции, начинался предварительный допрос, результаты которого представлялись трибуналу, который обычно объявлял дело подлежащим своей юрисдикции. Доносчики и свидетели снова допрашивались. Их показания и улики передавались доминиканским богословам – квалификаторам святой инквизиции. Как только квалификаторы высказывались против обвиняемого, его тут же отводили в секретную тюрьму. Между узником и внешним миром прекращалась всякая связь. На следующих трех допросах инквизиторы, не объявляя обвиняемому пунктов обвинения, старались запутать его в ответах и хитростью получить у него признание в возводимых на него преступлениях. Если он признавался, то ставился в разряд раскаивавшихся и мог рассчитывать на снисхождение суда. В случае упорного отрицания вины, обвиняемого вводили в камеру пыток и вымогали у него признание с помощью ужасных мучений и пыток, свидетельствующих о необычайной жестокости и изобретательности инквизиторов. После пыток едва живую жертву вели на допрос и знакомили с обвинениями, на которые требовали ответа. Обвиняемому от обвинителей представлялся защитник. После процесса, который мог продолжаться несколько месяцев, квалификаторы давали свое окончательное заключение по делу, обычно не в пользу обвиняемого. Затем объявлялся приговор, на который можно было подавать аппеляцию в верховный инквизиционный трибунал или римскому папе. Инквизиция никогда не отменяла своих приговоров, а послать человека в Рим у ограбленной жертвы не было денег. В редких случаях из Ватикана отменяли приговор и узника освобождали, но без компенсации за испытанные муки, унижения и убытки. Во всех остальных случаях жертву ждало ауто-да-фе. Мотивом преступления становились религиозный фанатизм, корыстолюбие, личная место инквизиторов, от которых не могли спасти ни высокое положение, ни слава ученого и художника, ни безупречно – нравственная жизнь.