За время своей деятельности в Военно-медицинской академии в Санкт-Петербурге И. Р. Тарханов произвел целый ряд научных исследований по самым разнообразным вопросам физиологии, из них в качестве наиболее значимых упомянем следующие: "О применении телефона к животному электричеству", "О психомоторных центрах у новорожденных животных и развитии их при разнообразных условиях", "К физиологии нормального сна у животных", "Об автоматических движениях обезглавленных животных", "Об определении массы крови на живом человеке", "Об яичном белке птенцовых и выводковых птиц", "О колебании гальванических кожных токов у человека под влиянием возбуждения органов чувств и различных психических влияний", "О физиологическом действии спермина Пёля", "О влиянии музыки на животный организм и на человека", "О влиянии рентгеновских лучей на животных", "О произвольном ускорении сердцебиений у человека", "О субъективировании слуховых ощущений", "Спит ли спинной мозг?", "О механизме светящегося аппарата светляков" и т. д.
Рис. 1. Клод Бернар среди учеников. Картина Леона Хермита Второй справа - Тарханов И. Р.
Считаем необходимым представить портрет К. Бернара и И. Р. Тарханова вместе, замечательных людей и ученых, потому что в настоящее время мы, к сожалению, и таких врачей становится все больше и больше, забываем как выглядели наши великие учителя (рис. 1).
Вернемся к нарушениям обмена глюкозы у новорожденных. Как мы отмечали выше, в настоящее время гипергликемия рассматривается как маркер остро развившегося критического состояния, зачастую отражающего его тяжесть и инсулиновую резистентность. Не последнюю роль в ее развитии играют контринсулярные гормоны, обеспечивающие регуляцию гомеостаза в норме и в условиях критического состояния. При нарушении данных нейрогуморальных механизмов может развиваться иной серьезный вариант постагрессивного синдрома - гипогликемия. Разумеется, достаточно часто, не скомпенсировав декомпенсацию гомеостаза, приступать к каким-либо дальнейшим действиям с больным нецелесообразно.
Хотелось бы обратить внимание, что в отличие от гипотермии, частое наличие гипогликемии у новорожденных детей, а также ее возможный повреждающий эффект известен давно [91, 150]. Указанные авторы [91] также впервые предложили деление неонатальных гипогликемий по степени тяжести:
• легкая (2,2–3,3 ммоль/л, 40–60 мг/дл),
• средней тяжести (1,1–2,2 ммоль/л, 20–40 мг/дл),
• тяжелая или экстремальная (<1,1 ммоль/л, <20 мг/дл).
Это тем более удивительно, что имеется много противоречий, касающихся определения и лечения неонатальных гипогликемий. Правда, вначале гипогликемия была описана у детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом, поэтому повреждения связывали не только с нарушениями обмена глюкозы, но и с другими патогенетическими звеньями.
В 1959 году Корнблат М. описал 8 детей, рожденных от матерей с гестозами, у которых клинические признаки (апноэ, цианоз, кома, судороги) были связаны с уменьшением концентрации глюкозы и были купированы внутривенной ее инфузией. Кроме того, впоследствии у двух детей из этой группы развились тяжелые неврологические нарушения, а один ребенок погиб. Эти наблюдения послужили толчком к многочисленным исследованиям, целью которых являлось выявление критического уровня глюкозы и частоты гипогликемий, а затем и других нарушений обмена глюкозы у новорожденных.
Глава 1
Особенности обмена глюкозы у новорожденных
Хорошо известно, что у плода примерно 50 % всей энергетической потребности организма обеспечивает глюкоза. Еще половину - аминокислоты и лактат. Глюкоза трансплацентарно попадает к плоду по градиенту концентрации, поэтому уровень глюкозы в плазме крови плода в норме составляет примерно 70–80 % от концентрации глюкозы в плазме матери (беременной женщины).
Потребление глюкозы плодом достаточно высокое и составляет приблизительно 7 г на 1 кг веса в сутки, или 5 мг/кг в минуту. Интересно, что указанная величина примерно равна эндогенному образованию глюкозы после рождения. Установлено, что ферментативные системы, участвующие в глюконеогенезе и гликогенолизе, имеются в печени плода, по крайней мере, в III триместре беременности [65,180], но остаются в эмбриональный период неактивными, если не оказывают действие дополнительные факторы, например, голодание матери. Хотя печень плода содержит в 3 раза больше гликогена, чем печень взрослого человека, при рождении печеночный гликоген составляет всего около 1 % общих запасов энергии. Таким образом, плод практически целиком зависит от уровня глюкозы в крови матери, так как сам активно ее образовывать не может.
Если же потребности тканей плода не могут быть обеспечены из-за гипогликемии у матери или плацентарной недостаточности, то плод может использовать альтернативные источники энергии, такие как кетоновые тела, полученные при окислении жирных кислот.
При длительно сохраняющемся низком поступлении глюкозы ткани плода начинают продукцию глюкозы, сначала путем гликогенолиза, а затем и глюконеогенеза. Кроме того, происходят комплексные изменения в метаболизме глюкозы, влияющие на рост и развития плода и имеющие непредсказуемые метаболические изменения в последующем [98, 205].
Инсулин не проходит трансплацентарно, и поэтому его уровень у плода не зависит от уровня у матери. β-клетки поджелудочной железы плода только в последний триместр беременности становятся чувствительными к концентрации глюкозы. Именно в этот момент они заметно увеличиваются в объеме.
Другая ситуация возникает при низком поступлении глюкозы к плоду. Повышается чувствительность тканей к инсулину и усиленное поступление глюкозы внутрь клеток. Продолжающийся дефицит глюкозы приводит к нарушению функций β-клеток поджелудочной железы и снижению выработки ими инсулина. Кроме того, на этом фоне возникает блокирование "проксимального" сигнала инсулина в печени, приводящего к повышению активности фосфоэнолпируват карбоксиназы (фермента глюконеогенеза) и повышению синтеза глюкозы, а соответственно возникновению гипергликемии [68, 132, 133].
Таблица 1 Метаболические эффекты инсулина
При этом необходимо учитывать, что длительная гипергликемия, подобно тому как это происходит при гестационно зависимом сахарном диабете у женщин, может вызвать как снижение синтеза инсулина, так и снижение чувствительности тканей к нему [50]. Вышеперечисленное, отчасти объясняет склонность детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), как к гипо-, так и гипергликемиям.
Как известно, инсулин стимулирует поступление глюкозы в мышечные и жировые клетки (табл. 1), особенно в последний триместр беременности, создавая запасы энергии к рождению ребенка.
В настоящее время хорошо известно, что кроме метаболических эффектов, инсулин обладает множеством других (рис. 2). Он вызывает пролиферацию клеток, обладает антиапоптическим, антилиполитическим, анти-катаболическим (подавляет гидролиз белков, уменьшает липолиз и т. д.), анаболическим (усиливает поглощение клетками аминокислот, стимулирует поступление в клетки ионов калия, магния и фосфатов, увеличивает репликацию ДНК и биосинтез белка) эффектами и т. д.
Инсулин вырабатывается β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. При максимальной стимуляции в минуту может вырабатываться 1,3 х 106 молекул инсулина. Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток: A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка, В-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь расположена в A-цепи (рис. 3).
Синтез инсулина проходит в несколько этапов. На первом этапе в рибосомах шероховатой эндоплазматической сети синтезируется молекула препроинсулина (рис. 4), состоящая из 110 аминокислотных остатков и включающая в себя, расположенные последовательно: L-пептид (сигнальный пептид), В-пептид (В цепь), С-пептид и А-пептид (А цепь).