Жорстоке поводження поляків викликало опір лівобережного козацтва. Дошкуляла зима. Становище україно-польських сил, очолених королем, стало погіршуватися. У цей же період, імовірно, при спробі арешту, королю стало відомо про належність полковника І. Богуна до опозиції, останнього було вбито.
Невдачі польської армії під Новгород-Сіверському прискорили королівське рішення. На військовій раді в лютому 1664 року було вирішено відмовитися від планів відновлення королівської влади на Лівобережжі та повернутися до Польщі. Король із частиною війська під тиском московської армії та козацьких полків лівобережного гетьмана І. Брюховецького відійшов через Білорусь до Польщі. Частину війська він направив на Правобережжя, де з лютого 1664 року розгорталося антигетьманське повстання. Про його масштаби писав і Павло Тетеря: «Ніде ми не зустрічаємо ворога в чистому полі, але він розсіяний по містечках і містах, і настільки уперто тримається… що нам доводиться хіба що приступом брати кожне з них…»
Здійснивши успішні походи на Крим, форсувавши Буг і Дністер, атакувавши турецькі села вище Бендер (Тягині), де «багатьох бусурман побив і здобич велику взято було», Сірко виступив на охоплене повстанням Правобережжя. «Сірко з кількома сотнями кінних свавільників, вийшовши з Дніпра, увійшов до України, бунтуючи поспільство, до котрого маса людей горнеться», – так описував події кримський хан Мухаммед-Гірей IV.
Проте є версія, згідно з якою Ю. Хмельницький начебто обмовився своїй сестрі (удові по Д. Виговському та дружині П. Тетері) про свій намір узяти участь у змові, ініціатором якої був І. Сірко. Та, у свою чергу, розповіла про це чоловікові, і Тетеря наказав арештувати Юрія-Гедеона. Його схопили в Городищі, коли він повертався до монастиря від своєї сестри. Прямих доказів його вини, як і вини митрополита Іосифа Нелюбовича-Тукальського, не було, але це не завадило П. Тетері спочатку відіслати їх до Львова, а потім – до фортеці Мальборк (Марієнбург) у Пруссії, де вони провели кілька років аж до укладення Андрусівського перемир'я (1667).
За іншою версією, участь І. Сірка в антигетьманському повстанні на Правобережній Україні була обумовлена свавіллям польської адміністрації, зокрема немирівського старости Домбровського, який наприкінці 1663 – на початку 1664 року наказав утопити сотника та кількох козаків. Їхні товариші втекли на Запорожжя, вчинивши у відповідь свавілля щодо польських посадовців, підбурили Сірка та Сулимку на повстання проти короля й Речі Посполитої, що й «почало тяжку війну в Україні».
У ході антигетьманського повстання відбулася низка кровопролитних битв між козацькими загонами Івана Сірка та московськими ратниками воєводи Г. Косагова – з одного боку, й об'єднаними силами полків П. Тетері та польських військ С. Чарнецького – з другого. Сірко досить успішно відбивався від польських військ, узяв в облогу П. Тетерю під Вільховцем, прагнув освоїти шляхи, які сполучали Правобережну Україну з Лівобережжям, діяв під Смілою, Лисянкою та Криловим. Піднявшись Дніпром вище Крилова, Сірко об'єднався з лівобережним гетьманом І. Брюховецьким, допоміг останньому укріпитися в Каневі. У квітні 1664 року Сірко виступає проти найжорстокішого карателя українського народу коронного гетьмана Стефана Чарнецького (якого за те, що він убирався в тигрову чи леопардову шкуру козаки з ненавистю називали «рябою собакою»). Битва під Паволоччю не принесла успіху жодному з воєначальників. Але й облога Черкас (де перебував І. Сірко) також була невдалою. Після семи днів він був змушений зняти облогу міста. Битва в Капустяній Долині завершилася перемогою І. Сірка. Але радість розгрому найлютішого ворога козацтва була неповною: у битві загинув рідний брат отамана. Прагнучи хоч якось дошкулити козацькому звитяжцю, поляки відрубали братові Сірка голову, настромили на корогву й передали своєму воєначальнику.
Допомагаючи встановлювати владу на Правобережжі гетьманові І. Брюховецькому, Сірку вдалося здобути Медведівку, Чигирин, Умань і Брацлав, у якому захопив обоз П. Тетері зі скарбами, які той прагнув забрати з собою до Польщі. Запорожці захопили все Поділля та південну Київщину. У листі від 13 березня 1664 року Іван Сірко повідомляв Москву про визволення й приєднання відповідних земель до Гетьманщини. На думку сучасних істориків, цей Сірковий похід сприяв утворенню там гетьманства Петра Дорошенка.