Открыты новые представители семейства лигандов ФНО-рецепторов, а именно: рецепторный активатор нуклеарного фактора kappa β (RANK) и RANK-лиганд (RANKL). Их взаимодействия важны для дифференцировки остеокластов из гемопоэтических предшественников в физиологических и патологических условиях (Roux S., Orcel P., 2000).
В окончательный путь остеокластогенеза было предложено включать три составляющие системы цитокинов: активатор рецепторов ядерного фактора Кβ лиганд (RANKL), его рецептора – активатора ядерного фактора Кβ (RANK) и его растворимого рецептора-приманки, остеопротегерин (ОПГ).
RANKL является цитокиноподобной молекулой, активирующей мембраносвязанные рецепторы на поверхности преостеокластов.
Рисунок 9. Схема созревания остеокласта и взаимодействие RANK-лиганд с рецепторами и остеопротегерином
RANK-лиганд активируя рецепторный активатор нуклеарного фактора kappa β, приводит к стимуляции созревания остеокластов.
В то же время иной пептид – остеопротегерин – является «рецептором-ловушкой», который связывает RANK-лиганд и предупреждает таким образом активирующее влияние последнего на RANK.
Остеопротегерин имеет очень мощное тормозящее действие на образование остеокластов.
Именно исходя из таких представлений, данный механизм регуляции резорбирующей активности остеокластов рассматривают как новую перспективную возможность для лечения заболеваний, сопровождающихся снижением костной массы и активной резорбцией, а также повышением риска переломов (Г.Я. Шварц, 2004).
Патогенетические взаимосвязи кардиоваскулярных заболеваний и остеопороза
По данным зарубежных публикаций, у пациентов, перенесших остеопоретический перелом шейки бедра, в 70 % имется патология сердечно-сосудистой системы (H. Diamond, S. Thornley, R. P. Smerdely, 1997). В нашей клинике таких пациентов было более 80 %, при этом ни один из них не знал о своем заболевании ранее и соответственно лечение и профилактику остеопороза не проводил (Верткин А.Л., Наумов А.В., 2006). Аналогичные данные приводит и И.В. Буданова и соавт. (2005).
По мнению Насонова Е.Л. (1999), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), дегенеративные заболевания позвоночника и суставов, а также остеопороз, являющиеся наиболее частыми проявлениями инволютивной патологии, следует определять как «кальцийдефицитные» болезни человека. Это объясняется определенным сходством патогенеза остеопороза и атеросклероза, при которых поврежденные моноцитарные клетки, в одном случае дифференцируются в сосудистой стенке в макрофагоподобные «пенистые» клетки, в другом – в остеокласты.
Помимо этого, костная и сосудистая ткани имеют ряд и других общих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат представлен теми же элементами, что и костная ткань: соли кальция, фосфаты, связанные с гидроксиапатитом, остеопонтин, костный морфогенный белок, матриксный Gla-белок, коллаген типа I, остеонектин, остеокальцин и др. (Shanahan C.M., Cary N.R., Metcalfe J.C. et al., 1994; Giachelli C.M., Bae N., Almeida M. et al., 1993; Bostrom К., Watson K.E., Hom S. et al., 1993; Katsuda S., Okada Y., Minamoto T. et al., 1992). Более того, стенка артерии, пораженной атеросклерозом, состоит из предшественников остеобластов, которые обладают способностью синтезировать минеральные компоненты, характерные для костной ткани (Parhami F., Morrow A.D., Balucan J. et al, 1997).
Особенно большое значение имеет тот факт, что окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), принимающие участие в развитии атеросклеротического поражения сосудов (Witztum J.L., Steinberg D., 1991), стимулируют минерализацию, опосредованную как костными остеобластами, так и остеобластоподобными клетками, изолированными из сосудистой стенки.
В исследованиях Christoph R. et al (2000), в популяции 91 611 пациентов, методом случай – контроль было продемонстрировано снижение риска переломов у пациентов, получающих статины (0,55; 95 % ДИ, 0,44–0,69), при том, что у пациентов, принимавших фибраты, снижение риска переломов не наблюдалось.
В исследованиях Uyama O., Hansen M.A. было показано, что у пациентов с низкой минеральной плотностью кости (МПК) чаще наблюдается повышение уровня липидов, приводящее к более тяжелому коронарному атеросклерозу и высокому риску инсульта и инфаркта миокарда (Uyama O., Yoshimoto Y., Yamamoto Y., Kawai A. 1997; Р. van der Recke P., Hansen M.A., Hassager C., 1999). У женщин в ранний период постменопаузы (P. van der Recke и et al., 1999) снижение МПКТ на одно стандартное отклонение от пиковой костной массы (0,4 г/см
2
В эпидемиологическом исследовании, проведенном Browner W.S., Sooley D.G., Vogt T.M. (1991), в которое были включены 9704 женщины старше 65 лет, каждое снижение МПКТ проксимального участка лучевой кости на одно стандартное отклонение от нормы увеличивало риск преждевременной смерти от инсульта в течение последующих 2 лет (не связанный с остеопоретическими переломами) на 40 % (Browner W.S., Pressman A.R., Nevitt M.C. et al., 1993).
В исследовании G.N. Farhat, A.B. Newman, K. Sutton-Tyrrell et all. (the Health ABC study, 2007) у пациентов c кардиоваскулярными заболеваниями выявлены более низкие показатели МПК в телах позвонков, шейки бедра и дистальном отделе предплечья, особенно у пациентов c высоким уровнем провосполительных цитокинов (Vasan R.S., Sullivan L.M., Roubenoff R., Dinarello C.A., Harris T., Benjamin E.J., Sawyer D.B., Levy D., Wilson P.W., D’Agostini R.B. (2003). Inflammatory markers and risk of heart failure in elderly subjects without prior myocardial infarction; Framingham Heart Study. Circulation 107:1486–1491).
В исследовании U. Sennerby, B. Farahmand, A. Ahlbom, S. Ljunghall, K. Michaëlsson (Osteoporos Int., feb. 2007) было выявлено 2–3-кратное увеличение риска перелома проксимального отдела бедренной кости у пациентов c ССЗ в анамнезе.
Следует подчеркнуть, что ряд авторов относят потерю МПК к категории предикторов ССЗ, а именно поражений коронарных артерий (Marcovitz P.A., Tran H.H., Franklin B.A., O’Neill W.W., Yerkey M., Boura J., Kleerkoper M., Dickinson C.Z. (2005). Usefulness of bone mineral density to predict significant coronary artery disease. Am J Cardiol 96:1059–1063).
В ряде исследований отмечена общность патогенеза артериальной гипертонии и остеопороза. В частности, активность ренин – ангиотензиновой системы (РАС), с одной стороны, за счет влияния на локальный кровоток и кровоснабжение костей, вызывает вазоконстрикцию микроциркуляторного русла, а с другой – оказывает непосредственное влияние на выработку ангиотензина ІІ. Последний является фактором роста, непосредственно стимулирующим пролиферацию остеокластов и увеличивающим уровень эндотелина-1, содержание которого при активации РАС увеличивается не только в эндотелии, но и в остеокластах (Sasaki T., Hong M.H., 1993). Эти данные подтверждаются в клинике остеопротективном действии ингибиторов АПФ (Stimpel M., Jee W.S.S., Yamamoto N. et al., 1995). Эти препараты, подавляя активность ангиотензина ІІ, способствуют меньшей резорбции остеокластов костной ткани, снижая ее потери МПКТ (Hatton R., Stimpel M., Chambers T.J., 1997; Stimpel M., Hatton R., Chambers T.J., 1997).
Все эти данные позволяют предположить, что нарастание частоты остеопороза, эктопической кальцификации и атеросклероза в целом у одних и тех же пациентов невозможно объяснить только неспецифическими возрастными факторами, обусловливающими независимое накопление этих патологических состояний в пожилом возрасте. Вероятно, они еще имеют и общую патогенетическую основу (Pahmani F., Garfinkel A., Demer L.L., 2000).